Stručně komentujeme zajímavé práce z poslední doby

Premaligní léze mléčné žlázy

1. Leibl S, Regitnig P, Moinfar F. Flat epithelial atypia (DIN1a, atypical columnar change): an underdiagnosed entity very frequently coexisting with lobular neoplasia. Histopathology 2007, 50: 859-865

   U tzv. flat epithelial atypia je témeř v 90% přítomna i lobulární neoplazie Zatímco vztah mezi tzv. flat epithelial atypia (DIN1a, kolumnární změna s atypií) a již dobře známými duktálními prekurzorovými lézemi (ADH, DCIS) byl již prokázán morfologicky i molekulárně geneticky, vztah této léze k lobulární neoplazii (LN) byl nejasný. Leibl et al. v nové studii zjistili, že flat epithelial atypia (FEA) je asociována až v 87% s LN. Zajímavé je, že s progresí duktální léze (do ADH anebo DCIS) tato asociace značně slábne. Z toho plyne, že FEA a LN mají pravděpodobne fenotyp blízký stem cell, která se brzo diferencuje v linii buď jen duktální anebo jen lobulární karcinogenezy. FEA se často vyskytuje i u infiltrujícího lobulárního karcinomu. Pro bioptickou praxi z této studie plyne, že je třeba u nálezu FEA pátrat v mamární biopsii po LN, kterou lze čekat téměř v 90% případu. Nejlépe je zalít a vyšetřit tkáň kompletně. Dále autoři navrhují u izolovaného nálezu FEA léčit pacientku podobně jako u nálezu izolované LN.

2. Bryan BB, Schnitt SJ, Collins LC. Ductal carcinoma in situ with basal phenotype: a possible precursor for invasive basal-like breast cancer. Mod Pathol 2006, 19:617-621
   Dabbs DJ, et al. Basal phenotype of DCIS: recognition and immunohistologic profile. Mod Pathol, published online August 25, 2006, doi: 10.1038/modpathol.38006378

   Více studií v minulosti prokázalo, že mezi gradingem a fenotypem invazívniho duktálniho karcinomu prsu a gradingem a fenotypem jeho in situ prekurzoru je závislost. Bryan et al. se tímto poznatkem inspirovali a pokusili se zjistit, zda existuje in situ prekurzor pro tzv. basal-like karcinom prsu, který byl definován teprve nedávno. Basal-like karcinom bývá vysokého gradingu, často má atypickou medulární morfologii. Představuje kolem 15% všech invazivních karcinomů a je poměrně častý u pacientů s BRCA1 mutací. Typický invazivní basal like karcinom má imunohistochemicky tzv. triple negativitu, t.j. současnou negativitu ER, PR a HER2 proteinu. Autoři proto hledali triple negativitu v souboru high-grade duktálních in situ karcinomů (DCIS) (66 případů) a zároveň provedli u těchto případů detekci bazálniho fenotypu. Zjistili, že triple negativitu a fenotyp bazálních buněk má 6% případů high-grade DCIS. Jde pravděpodobně o hledaný in situ prekurzor invazivního basal-like karcinomu. V následné studii Dabbs et al. hledali basal-like DCIS v invazivních basal-like karcinomech, a prokázali je ve většině případů (13 ze 16). Histologicky tyto triple negativní DCIS měly morfologii high-grade DCIS typu plochého, solidního nebo mikropapilárního, s komedovou nekrozou a výraznější lymfoidní reakcí. Ložiska tohoto DCIS jsou obvykle malá, což se vysvětluje rychlou progresí invazívního tumoru, který přerůstá prekurzorovou lézi.

3. Marchio C, Sapino A, Arisio R, Bussolati G. A new vision of tubular and tubulo-lobular carcinomas of the breast, as revealed by 3-D modelling. Histopathology 2006: 48: 556-562.
   Wheeler DT, Tai LH, Bratthauer GL, Tavassoli FA. Tubulolobular carcinoma of the breast: an analysis of 27 cases of tumour with hybrid morphology and immunoprofile. Am J Surg Pathol 2004:28:1587-1593.

   Kolumnární léze prsu jsou charakterizované změnou kuboidálního epitelu na epitel kolumnární (cylindrický). Jsou často asociovány s mikrokalcifikacemi, proto často detekovány mamograficky a následně biopticky vyšetřované. Tyto léze se dělí na kolumnární změnu a kolumnární hyperplazii, přičemž každá z těchto dvou lézí může být bez atypie anebo s atypií. Novější genetická studie Dabbse et al. prokázala, že genetické poruchy (hlavně mutace 9q, 10q, 17p, 17q) v kolumnárních lézích s atypií jsou podobné jako u DCIS. Málo změn se zjistilo u kolumnární hyperplazie bez atypie, žádné mutace nebyly zjišteny u kolumnární změny bez atypie. Na základě toho lze předpokládat, že DCIS vzniká z původní kolumnární změny bez atypie postupnou akumulací mutací (v pořadí: kolumnární změna bez atypie – kolumnární hyperplazie – kolumnární léze s atypií - DCIS). Vzhledem k tomu, že kolumnární změna bez atypie neměla mutace, považují ji autoři jen za non-obligatorní prekancerozu s nízkým rizikem. Další recentní studie Noele et al. zjistila, že kolumnární léze s atypiemi jsou proliferujíci, se stupňem proliferačního Ki67 indexu podobným jako u DCIS. Na druhé straně, kolumnární léze bez atypie měli proliferaci často nižší než blízká terminální duktulolobulární jednotka. Předpokládá se, že tato nízká proliferace je způsobena neschopností abnormálního kolumnárního epitelu odpovídat na hormonální podněty. Tento nízce proliferující (nicméně již abnormální) epitel pak může přejít do stadia s atypiemi a vyšší proliferací.

4. Sanders ME, Page DL, Simpson JF, et al. Interdependence of radial scar and proliferative disease with respect to invasive breast carcinoma risk in patients with benign breast biopsies. Cancer 2006, 106:1453-61.

   Radiální jizva není nezávislým rizikovým faktorem karcinomu Riziko vzniku mamárního karcinomu u tzv. radiální jizvy bylo doposud předmětem kontroverzí. V rozsáhlé nové studii 880 (!) případů radiální jizvy prokázali Sanders et al., že radiální jizva nalezená v biopsii není nezávislým rizikovým faktorem. Riziko je u této léze zvýšené pouze v případech, u kterých je zároveň přítomna proliferující epiteliální léze mléčné žlázy (epitelová hyperplazie větší než mírná, sklerozující adenoza, mikropapilomy, komplexní fibroadenom) buď bez atypií anebo s atypiemi. Proto je nutné hledat projevy proliferující nemoci v okolí každé radiální jizvy. U velké většiny radiálních jizev je možné tyto projevy očekávat. Riziko vzniku infiltrujícího karcinomu je u pacientky určeno právě charakterem nalezené asociované proliferující nemoci. U proliferující nemoci bez atypií je riziko zvýšené jen mírně oproti zdravé populaci (1,8-krát), u případů s atypiemi (ADH anebo ALH) je riziko vyšší - invazivní karcinom vznikl v pruběhu 10 let u 15% pacientek. Toto procento je podobné jako u atypických proliferací bez radiální jizvy, co znamená, že samotná radiální jizva není nezávislým rizikovým faktorem a je pouze “markerem“ proliferativní nemoci.

5. Arpino G, Allred DC, Mohsin SK, et al. Lobular neoplasia on core-needle biopsy- clinical significance. Cancer 2004: 101:242-50.

   Punkční "core-biopsie" lézí prsu se používá stale častěji a začíná nahrazovat diagnozu z otevřené a peroperační biopsie. Core-cut biopsie velmi přesně detekují invazivní karcinomy, ale význam nálezu premaligních proliferativních lézí v core-cut pro další léčbu je předmětem diskuzí. Asi 25% případů atypické duktální hyperplazie (ADH) nalezených v core-biopsii, je spojeno s duktálním in situ (DCIS) nebo invazivním (IDC) v následné excizi. Proto excize léze v otevřené biopsii je standardním postupem při nálezu ADH/DCIS v core-biopsii. Tento článek prokazuje, že ze skupiny pacientek s lobulární preinvazivní neoplazií (tzn. lobulárním karcinomem in situ LCIS a atypickou lobulární hyperplazií ALH) nalezenou v core-biopsii, 14% mělo invazivní karcinom lobulární nebo duktální v ipsilaterálním prsu. Z těchto nálezů je třeba vyvodit závěr, že pacientky s neinvazivní lobulární lézí prsu v core-biopsii by měly být léčeny chirurgicky.

6. Kennedy M, Masterson AV, Kerin M, et al. Pathology and clinical relevance of radial scar: a review. J Clin Pathol 2003: 56:721-724.

   Radiální jizva je dobře známá benigní radiologická a klinicko-patologická jednotka. Histologicky jde o ložisko fibrosklerotického vaziva se zavzatými dukty a lobuly radiální konfigurace. Patogeneza léze je nejasná. V diferenciální diagnoze je třeba odlišit invazivní karcinom. Se zavedením mamografického skríningu přibylo diagnostikovaných případů radiální jizvy mléčné žlázy. Dlouho se diskutuje o přesné biologické povaze léze a a správném postupu léčby pacientek po nalezení radiální jizvy v core biopsii. Závěrem, radiální jizva je sice benigní léze, ale často je spojena s atypickou duktální nebo lobulární hyperplazií, a pak představuje zvýšené riziko karcinomu a měla by být odstraněna otevřenou excizí.

7. Schnitt SJ, Vincent-Salomon A. Columnar cell lesions of the breast. Review article. Advances in Anatomic Patology 2003:3:113-124.

   Léze mléčné žlázy, které charakterizuje vysoký cylindrický stratifikovaný epitel s apikálními cytoplasmatickými "zobáky" (snouts) vystýlající dilatované struktury terminální duktolobulární jednotky (TDLU) jsou známé patologům už dlouho. V současné době vzrostl zájem o tyto léze, protože se často nacházejí v punkčních vzorcích prsu pro mamograficky detekované mikrokalcifikace. Klasifikace a synonyma: Cylindrocelulární léze CCL (columnar cell lesions) prsu lze rozdělit do dvou skupin cylindrocelulární metaplasie a cylindrocelulární hyperplasie, oba typy mohou vykazovat cytologicky atypie až splňující kriteria carcinoma in situ. V literatuře se najde množství synonym, jako např. "columnar alteration with prominent apical snouts and secretions" (CAPPS), atypické lobuly - typ A, atypické cystické lobuly, blunt duct adenosis, atd. Klinický význam: Řada studií prokázala, že CCL se často vyskytují v mléčné žlázy se současným ložiskem in situ duktálního nebo lobulárního karcinomu. Byla též prokázána souvislost s výskytem invazivního karcinomu, nejčastěji tabulárního typu. Vzhledem k těmto souvislostem se doporučuje při nálezu cylindrocelulární léze s atypií v punkčním vzorku mamy, provést širší excizi, protože v okolí může být pokročilejší léze, například in situ nebo invazivní karcinom.

8. Bratthauer GL, Tavassoli FA. Lobular intraepithelial neoplasia: previously unexplored aspects assessed in 775 cases and their clinical implications. Virchows Archiv 2002: 440:134-138.

   neinvazivní lobulární karcinomy prsu (lobulární in situ léze) autoři navrhují označovat jako LIN (lobular intraepithelial neoplasie) v práci jsou uvedena přesná morfologická kriteria 3 stupňů LIN LIN 1 - volně kohezivní monomorfní buněčné proliferace, které vyplňují aciny a duktuly bez jejich rozšíření LIN 2 - kohezivní monomorfní buněčné proliferace, které úplně vyplňují rozšířené aciny a duktuly, jejichž struktura ale není porušená LIN 3 - výrazně celulární volně kohezivní proliferace, které maximálně rozšiřují aciny a duktuly, které zčásti splývají a jejich původní struktura je narušená. Nádorové buňky LIN 3 vykazují jaderné a buněčné atypie, mohou být pleomorfní nebo "signet ring " typu LIN 1-3 představují rizikový faktor, nikoliv prekurzorovou lézi pro duktální invazivní a lobulární invazivní karcinom LIN 1-3 představují zvyšující se riziko vzniku invazivního lobulárního (ILC) a snižující se riziko invazivního duktálního karcinomu (IDC) se zvyšujícím se stupněm LIN (čím vyšší stupeň LIN, tím vyšší riziko ILC a nižší riziko IDC)

9. Krishnamurthy S, Sneige N: Molecular and biologic markers of premalignant lesions of human breast. Advances in Anatomic Pathology 2002: 9: 185-197.

   v článku je souhrnně komentován význam přítomnosti genových alterací a exprese biomarkerů, jako jsou estrogenní receptory (ER), proliferační marker Ki67, onkoproteiny p53, HER-2/neu v potenciálních prekurzorových lézích mléčné žlázy a je diskutován vztah různých premaligních lézí a invazivního karcinomu estrogenní receptory (ER) imunohistochemické studie prokázaly, že overexprese ER v benigních hyperplastických lézích je vyšší u žen s karcinomem prsu než v prsech bez karcinomu počet a distribuce ER pozitivních buněk jsou různé v různých typech premaligních lézí, u floridní duktální hyperplasie jsou ER pozitivní buňky jen na periferii ložisek, naproti tomu u atypické duktální hyperplasie a DCIS (duktální karcinom in situ) jsou všechny buňky léze ER pozitivní high grade DCIS vykazují expresi ER asi ve 30% případů v atypické duktální hyperplasii a v DCIS je vyšší počet buněk vykazujících koexpresi Ki67 proliferačního antigenu a ER p53 role alterací p53 v karcinogenezi karcinomu prsu je nejasná, většina studií uvádí akumulaci mutovaného p53 ve většině případů high grade DCIS a jen vzácně v low grade DCIS a atypické duktální hyperplasii HER-2/neu overexprese HER-2/neu se vyskytuje až v 80% případů high grade DCIS overexprese HER-2/neu je velmi vzácná v low grade DCIS, v LCIS (lobulární in situ) a u atypické duktální hyperplasie v případech se silnou overexpresí HER-2/neu v high grade DCIS, synchronní invazivní duktální karcinom většinou není HER-2/neu pozitivní genové alterace nejčastější genové alterace, které se vyskytují současně v prekurzorových lézích a v invazivním karcinomu se týkají genových lokusů pro cyklin D1 (chromosom 11p), retinoblastom (13p), BRCA2 (13q), E-cadherin (16q), p53 (17p), NFI (17q), BRCA1 (17q) synchronní výskyt genových mutací v duktální hyperplasii, atypické duktální hyperplasii, DCIS, LCIS a invazivním karcinomu svědčí pro to, že jde o přímé prekurzorové léze

10. Shaaban AM, Sloane JP, West CR, Moore FR, Jarvis C, Williams EMI, Foster CS: Histopathologic types of benign breast lesions and the risk of breast cancer. The American Journal of Surgical Pathology 2002: 26: 421-430.

    jedná se o histologickou studii 674 případů benigních proliferativních lézí prsu, která zahrnuje 120 případů, v nichž se vyvinul invazivní karcinom a kontrolní skupinu 382 případů bez karcinomu v práci jsou přesná histologická kriteria pro diagnozu BDA (blunt duct adenosis) relativní riziko vzniku invazivního duktálního karcinomu (IDC) je pro běžnou duktální hyperplasii 1,5krát, pro BDA a atypickou duktální hyperplasii (ALH) 2krát a pro atypickou lobulární hyperplasii 4,5krát vyšší riziko vzniku invazivního karcinomu u ALH je signifikantně vyšší u žen nad 50 let věku kalcifikace v benigních proliferativních lézích představují vyšší riziko vzniku IDC